山田西南是个从出生以来就深受不幸之星眷顾的少年,他所在之处不仅是他会倒霉,连其他人也会跟着一起倒霉。有一天,在经过学长正木天地家的时候,照例卷入一次意外,到了最后……竟然进入宇宙。。影片讲述小黄人们在遇到最新一代主人格鲁之前的经历。从史前时代开始,小黄人接连辅佐霸王龙、彪悍野人、吸血鬼德古拉等邪恶主人,只不过这些坏蛋的下场都不怎么样,无一不是尸骨无存。可见,小黄人们尽管“一心向恶”,但天生的“萌蠢”却让他们成为不折不扣的罪恶克星。
本片的三个主角,鲍勃、凯文和斯图尔特在“坏蛋大会”上遇到女魔头斯嘉丽·杀人狂,并计划协助这位新主人窃取伊丽莎白女王的王冠。当然,“成事不足败事有余”的小黄人们自然也没让观众失望,“成功”地被女王击败。气急败坏的女魔头想通过枪杀、上吊等手段惩罚小黄人,只可惜“萌蠢”爆点层出不穷,笑点一个接一个,让人忍俊不禁……。某大学医院里,以某个患者的可疑死亡为契机,无法再上升的病理学医生·藤卷达臣发现了未知的杀人球菌“Gift”。如果这种球菌侵入体内,患者很快就会死亡。后来,球菌完全消失,死因只能诊断为急性心力衰竭,这是一种让完全犯罪成为可能的可怕球菌。意外登上权力阶梯的藤卷,能否在围绕杀人球菌的壮烈求生中生存下来?生存与死亡,正义与邪恶,纠葛到最后,他看到的景象是?而将球菌带入医院,导致连环杀人案的真凶究竟是谁呢?。