这一季的故事依然围绕着泰德等五人展开。时间流转到2009年,相恋多年的马修(杰森·席格尔 Jason Segel 饰)和莉莉(艾丽森·汉妮根 Alyson Hannigan 饰)结婚后搬进了新的公寓,过着幸福甜蜜的小日子。他们最好的朋友泰德(乔什·拉德诺 Josh Radnor 饰),在上一季屡次碰壁之后,他决定放弃继续当建筑师,而改行做一名大学教授,同时,他也在努力地找寻自己的真爱之女。
而另一方面,他们共同的好友巴尼(尼尔·帕特里克·哈里斯 Neil Patrick Harris 饰)和罗宾(寇碧·史莫德斯 Cobie Smulders饰),在经过了一年的情感挣扎与斗争,他们终于搞在一起了。莉莉对此感到相当开心,但是巴尼、罗宾二人却难以定位彼此之间的关系。在三个好友的帮助下,他们能不能确定男女朋友关系?。年届五十的广告代理商营业局部长佐伯雅行(渡边谦 饰)事业有成,与妻子枝实子(樋口可南子 饰)生活幸福,多年来伉俪情深。他们的独生女梨惠(吹石一惠 饰)也即将步入婚姻的殿堂。然而如此美满幸福的生活,却毫无征兆地被突如其来的疾病所击碎,雅行被诊断出患上了早发性阿兹海默症。
随之而来的健忘、失眠、头痛折磨着他,欺骗、背叛、嘲笑击垮着他,身处绝望边缘的雅行竭尽全力地努力与病魔斗争着,然而逐渐失去的记忆却让往日熟识的人、事,变得越来越陌生遥远。枝实子决定陪丈夫一起和病痛奋斗下去。面对不断缺失的记忆,雅行似乎连妻子也不再认得。枝实子平静的守着他,说着:“有我在,我永远都会陪在你身边。我会跟你一起活下去。”。