故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活,后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长,凯莱布的赏识,但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上,一支地下组织意图将杀戮继续进行下去,让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及,迫使众人联合起来对付暴徒,并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。。Strike是一名19岁的黑人青年。他是一个Clocker。Clocker是人们对毒品销售链条中最低一级的称呼,他们负责全天候在街头巷尾游荡兜售小剂量毒品。Strike做梦都想摆脱这样的生活。Strike的老板,毒贩Rodney让Strike除掉吃水颇深的另一个Clocker:Darryl。并应允事成之后将Strike升职。Darryl按计划被杀了,Strike兄弟Victor试图为其顶罪,但Strike最终成为了最大的嫌疑人,警察Klein却认为这个案子后面另有隐情,决心找出真相……。