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一架老旧的波音747飞机准备进行其最后一次夜间飞行，载着仅有的九位乘客从位于太平洋中心的好运岛飞往新加坡。由于乘客的锐减，该航线已经被取消。飞机起飞后，怪事便不断在这趟最后的航班上发生，先是土著老太突发癫狂非要带孙女下机；又是商务舱电视屏幕离奇中断；接着又是自闭症女孩举止诡异，最后连空姐杰西卡也神秘失踪……不安的气氛开始在机舱里蔓延，直至杰西卡被发现惨死在洗手间，身上留有奇怪的伤痕，飞机上仅有的十四个人开始陷入恐慌之中，而这时危险也正一步步地逼近……。在与红骷髅的殊死决斗后，美国队长（克里斯·埃文斯 Chris Evans 饰）驾驶着失控的飞机坠毁在茫茫冰原之上。最后的关头，他向佩吉·卡特（海莉·阿特维尔 Hayley Atwell 饰）告别，彼此生死相别。一年后，佩吉被安排在清冷的部门，完全不受重用。虽然她向上司自荐，怎奈对方完全不拿她当回事儿。某天晚上，佩吉被留在办公室加班，这时电话响起，对方说已经锁定十二宫的位置，对方携带杀伤力强大的武器，请求特工局派出探员支持。佩吉没有报告上司，而是独自一人前往目的地。 夜幕之下，这位果敢女子勇闯虎穴……。
